無(wú)菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的存在，為了達(dá)到產(chǎn)品中沒有活體微生物，無(wú)菌藥品在制造過程中需要采取各種方法來(lái)去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有許多方法可以用來(lái)控制微生物的生長(zhǎng)、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學(xué)和物理兩大類。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾除菌等。在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)中，滅菌溫度、滅菌時(shí)間、滅菌設(shè)施等諸多環(huán)節(jié)與藥品質(zhì)量和用藥安全息息相關(guān)。"欣弗"事件的主要原因是該公司在藥品生產(chǎn)過程中的違規(guī)操作，即該公司未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。本文就如何合理選擇滅菌方法，如何保證滅菌穩(wěn)定、可靠，同時(shí)又不危害自然環(huán)境進(jìn)行了闡述。
1 最終及非最終滅菌制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)要求無(wú)菌藥品的生產(chǎn)分為最終滅菌和非最終滅菌種類型。如無(wú)菌凍干粉針劑等制劑就屬于非最終滅菌類型，在生產(chǎn)過程中需采用無(wú)菌作業(yè)以確保成品的無(wú)菌狀態(tài)。
1．1 最終滅菌產(chǎn)品
在最終滅菌注射劑(如大輸液等)的生產(chǎn)過程中，配液、灌裝可在非無(wú)菌環(huán)境中生產(chǎn)，而產(chǎn)品灌裝后最終需通過滅菌措施達(dá)到滅菌要求。比如，最終滅菌的容量為5OⅡlL以上的大容量注射劑由于直接輸入血液，因此在其生產(chǎn)的全過程中應(yīng)采取各種技術(shù)措施防止微粒、微生物、內(nèi)毒素污染，以保證人體用藥安全。在藥液配制過程中，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的要求，設(shè)置0．22～O．45 Il m的微孔濾膜過濾器對(duì)藥液進(jìn)行過濾，以降低藥液中微生物、微粒的污染。大輸液所用包裝容器，即玻璃瓶和膠塞應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清洗，包括粗洗、精洗等。大輸液的滅菌是在灌裝后進(jìn)行的，玻璃瓶
經(jīng)灌裝、扎蓋后，由專用小車運(yùn)至雙扉式滅菌柜。滅菌
設(shè)施一般可用水浴式滅菌器， 以過熱水為滅菌介質(zhì)，采用水噴淋方式對(duì)灌裝后藥品加熱升溫和滅菌，滅菌
后以循環(huán)水冷卻。大輸液的滅菌一般應(yīng)按配液批號(hào)進(jìn)行安排，同一批號(hào)需要多個(gè)滅菌柜時(shí)，應(yīng)編制亞批號(hào)。
1．2 非最終滅菌產(chǎn)品
采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的無(wú)菌分裝注射劑一般是不耐熱且不能進(jìn)行成品滅菌的藥品，所以必須特別強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)過程中的無(wú)菌操作。其生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的無(wú)菌操作與非無(wú)菌操作應(yīng)嚴(yán)格分開，所有從非無(wú)菌操作區(qū)進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)的物料器具必須經(jīng)過嚴(yán)格滅菌，生產(chǎn)人員應(yīng)按無(wú)菌作業(yè)要求進(jìn)行人凈程序。如在凍干粉針劑的生產(chǎn)潔凈室，原輔料需稱量后被送入藥液配制(包括濃配、稀配)問按藥品的要求配制好藥液，藥液經(jīng)過設(shè)在配液間內(nèi)的2級(jí)或3級(jí)過濾，其中必須經(jīng)過過濾精度為0．22 u m的除菌過濾器后才能送入灌裝機(jī)被灌裝入包裝容器(如西林瓶等)。用于包裝凍干粉針的西林瓶須從進(jìn)瓶間轉(zhuǎn)入洗瓶滅菌間，先由純水和注射用水清洗后，經(jīng)滅菌(一般采用干熱滅菌法，隧道滅菌裝置或滅菌柜)再送入灌裝機(jī)用于灌裝。而西林瓶的瓶塞在洗塞間，經(jīng)飲用水、純水和注射用水清洗后，采用蒸汽滅菌、硅化和干燥后待用。近年來(lái)，膠塞清洗、硅化、滅菌聯(lián)動(dòng)的設(shè)備，如自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)等常用于膠塞的滅菌處理。西林瓶的鋁蓋在鋁蓋滅菌間經(jīng)清洗、滅菌后被送入壓蓋機(jī)壓蓋。
無(wú)菌潔凈生產(chǎn)區(qū)存在多種可能導(dǎo)致污染和交叉污染的因素，如空氣、各類介質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)施、原輔材料
包裝材料、反應(yīng)物、人員等。進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的操作人員應(yīng)在經(jīng)過手消毒和更換無(wú)菌潔凈工作服后才能進(jìn)
入；人員退出時(shí)，同樣應(yīng)經(jīng)過手消毒和更換無(wú)菌工作服為一般潔凈工作服。無(wú)菌區(qū)與外無(wú)菌區(qū)之間運(yùn)送物
料或工器具用的傳遞柜(窗)均應(yīng)設(shè)有滅菌裝置嘲。
2 合理選擇滅菌方法及設(shè)備
2．1 滅菌方法
無(wú)菌制劑藥品生產(chǎn)常用的滅菌方式有物理滅菌和化學(xué)滅菌兩種方式。物理滅菌有加熱、輻射、過濾等，化學(xué)滅菌是用化學(xué)品的氣體或蒸氣對(duì)藥品、材料進(jìn)行滅菌的方法。選擇滅菌設(shè)備，要根據(jù)無(wú)菌藥品采
用的制造工藝進(jìn)行確定，如制造無(wú)菌藥品有采用無(wú)菌制造和最終滅菌制造兩種工藝。制造工藝不同，采用
的滅菌工藝也有所不同。
2．1．1 濕熱滅菌
滅菌能力強(qiáng)，有效，應(yīng)用也最廣。一般適用于耐熱藥品、容器、培養(yǎng)基、無(wú)菌衣、膠塞以及其他遇高溫
和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品滅菌。成型設(shè)備有立式滅菌鍋、臺(tái)式壓力蒸汽滅菌器、脈動(dòng)真空滅菌柜、中
成藥滅菌柜、多功能安瓿檢漏滅菌柜、大輸液水浴滅菌柜等。
2．1．2 干熱滅茵
可去除熱原物質(zhì)，適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品，如金屬容器、纖維制品、固體試藥、
液狀石蠟及玻璃儀器等。成型設(shè)備有凈化雙扉干燥烘箱、西林瓶隧道滅菌器等。
2．1．3 輻射滅菌法
最常用的為60Co—Y射線輻射滅菌。適宜于醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及
成品等。要控制輻射劑量。
2．1．4 氣體滅菌法
常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等。適用于在所選氣體中穩(wěn)定的物品消毒
滅菌。還需要注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。采用環(huán)氧乙烷時(shí)，還應(yīng)考慮泄露實(shí)驗(yàn)。成型
設(shè)備有臭氧、環(huán)氧乙烷滅菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。
2．1．5 過濾除菌法
常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。如無(wú)菌原料藥、凍干粉針生產(chǎn)除菌。可根據(jù)被滅菌無(wú)菌制劑的特性采用一種或多種方法組合滅菌，盡可能選用最終滅菌法滅菌。若產(chǎn)品不適合采用最終滅菌法，可選用過濾除菌法或無(wú)菌生產(chǎn)工藝達(dá)到無(wú)菌保證要求，如可能應(yīng)對(duì)非最終滅菌的產(chǎn)品做補(bǔ)充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。
2．2 滅菌設(shè)備
選用滅菌設(shè)備應(yīng)本著節(jié)能、滅菌均勻、速度快、安全性好、操作簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、可靠性好的原則。所有
的滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證[3]，同樣，無(wú)論采用何種滅菌設(shè)備，最后都要驗(yàn)證其滅菌除熱原的效果，來(lái)確認(rèn)
設(shè)備的適宜性。根據(jù)滅菌工藝要求選擇無(wú)菌制劑藥品生產(chǎn)用滅菌設(shè)備的方法：(1)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù)。全部材料應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼制作。氬弧焊焊接，焊縫必須平
整光滑，彎角應(yīng)圓弧過渡，材料折邊不能有死角和縫隙。結(jié)構(gòu)上無(wú)盲區(qū)，便于清洗和防止塵埃粒子沉積。
(2)工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。如隧道式滅菌干燥機(jī)，各段溫度根據(jù)生產(chǎn)工藝要求可
獨(dú)立控制和任意設(shè)定，滅菌加熱段溫度可在300～380℃內(nèi)控制，350℃高溫滅菌段運(yùn)行時(shí)間一般≥
5 min。滅菌后抗生素玻璃瓶的微粒達(dá)到100級(jí)潔凈度要求、細(xì)菌內(nèi)毒素降3個(gè)對(duì)數(shù)單位以及微生物不得
檢出。又如濕熱和干熱滅菌箱，膠塞和鋁蓋滅菌箱位于兩個(gè)不同潔凈區(qū)的雙扇門應(yīng)配置電氣或PLC電腦
控制，保證各潔凈區(qū)之間的隔離，防止由于誤操作而引起的不符合GMP的事故發(fā)生。另外，干熱滅菌箱的
進(jìn)、出風(fēng)口需安裝高效過濾器，防止外界對(duì)內(nèi)部的污染。
3 結(jié)束語(yǔ)
無(wú)菌制劑原則上是制劑中不含任何活的微生物，但絕對(duì)無(wú)菌既是無(wú)法保證也是無(wú)法用實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)的。
實(shí)際生產(chǎn)過程是將制劑中微生物存活率下降至SAL≤10 。良好的滅菌工藝是無(wú)菌制劑的重要保證。
確定滅菌工藝時(shí)應(yīng)把無(wú)菌制劑的性質(zhì)、滅菌方法的有效性和經(jīng)濟(jì)性、滅菌后物品的完整性、滅菌介質(zhì)的殘
留量等因素綜合考慮。
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